หอสมุดศิริราช มีประวัติอันยาวนานสืบย้อนไปเมื่อ พ.ศ. ๒๔๔๐ เมื่อแรกสร้างตึกราชแพทยาลัย (ที่ตั้งตึก ๗๒ ปี ในปัจจุบัน) มีหลักฐานระบุว่า "ถัดไปมีตึกห้องสมุดอ่านหนังสืออยู่หลังหนึ่ง กว้าง ๒๐ ฟิศ ยาว ๘๐ ฟิศ สูง ๒๓ ฟิศ หลังคามุงกระเบื้องไทย ปูอิฐพื้นรอบตึก ใช้เป็นห้องสมุดสำหรับนิสิตแพทย์" ต่อมาย้ายมาอยู่ที่ชั้นล่างของเรือนพระอาจวิทยาคม (ที่ตั้งตึกชัยนาทนเรทรานุสรณ์ ในปัจจุบัน) อาจารย์โรงเรียนราชแพทย์สมัยนั้น ห้องสมุดมีหนังสือตำรา วารสาร ราชกิจจานุเบกษา พงศาวดาร และหนังสืออื่นๆ มีลักษณะเป็นห้องสมุดทั่วไป ไม่ใช่ห้องสมุดเฉพาะแพทย์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล
มหาวิทยาลัยมหิดล
และนำผลการประเมินไปพัฒนาปรับปรุงแก้ไขงานให้มีคุณภาพอย่างต่อเนื่อง